高反應(yīng)性B細(xì)胞指令T細(xì)胞將其清除以遏制自身炎癥與淋巴瘤發(fā)生

在全球范圍內(nèi)，高達(dá)5%的普通人群患有自身免疫性疾病，且發(fā)病率仍在上升。隨著個(gè)體年齡增長(zhǎng)，淋巴細(xì)胞可累積數(shù)以千計(jì)的體細(xì)胞突變，尤其當(dāng)體細(xì)胞突變與胚系變異影響同一基因或通路時(shí)，這持續(xù)增加了疾病發(fā)生的可能性。B細(xì)胞因發(fā)育過(guò)程中程序性的DNA斷裂以及在生發(fā)中心（GC）克隆擴(kuò)增期間發(fā)生的劇烈增殖，其獲得體細(xì)胞改變的風(fēng)險(xiǎn)尤為突出。這些獲得性改變與預(yù)先存在的遺傳易感性及表觀遺傳學(xué)變化共同作用，既可促成自身免疫，亦可導(dǎo)致淋巴瘤——這一最常見(jiàn)的血癌類(lèi)型。通常情況下，此類(lèi)改變會(huì)引起免疫信號(hào)增強(qiáng)，這與B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病患者罹患淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增高的事實(shí)相符，自身反應(yīng)性B細(xì)胞中的突變可類(lèi)似于惡性B細(xì)胞中常見(jiàn)的突變�？偠�言之，累積的遺傳易感性、獲得性突變以及表觀遺傳重編程被認(rèn)為會(huì)逐步導(dǎo)致在這兩類(lèi)疾病譜系中多個(gè)檢查點(diǎn)的崩潰或逃逸。免疫系統(tǒng)如何應(yīng)對(duì)這種動(dòng)態(tài)的遺傳與表觀遺傳變異性，仍是一個(gè)根本性的問(wèn)題。T細(xì)胞在B細(xì)胞介導(dǎo)的病理過(guò)程中扮演著復(fù)雜且有時(shí)相互對(duì)立的角色：既可提供輔助作用，亦可促進(jìn)免疫監(jiān)視。目前，決定致病性與保護(hù)性T細(xì)胞應(yīng)答間平衡傾斜的因素尚未完全闡明。

為研究B細(xì)胞高反應(yīng)性在這些復(fù)雜的、相互關(guān)聯(lián)的免疫病理過(guò)程中的反應(yīng)，作者采用了敲除關(guān)鍵免疫信號(hào)負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子——腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3（TNFAIP3/A20）的模型。A20能夠限制關(guān)鍵B細(xì)胞活化模塊下游（即Toll樣受體、CD40及抗原受體）由泛素化介導(dǎo)的持續(xù)性信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)控A20表達(dá)和功能降低的改變，這與人類(lèi)自身免疫病及淋巴瘤均顯著相關(guān)。然而，在小鼠中，B淋巴細(xì)胞A20基因的完全敲除僅在老齡時(shí)誘導(dǎo)了輕微的自身免疫表型，且其在淋巴瘤發(fā)生過(guò)程中的作用尚無(wú)定論。因此，我們?cè)?/span>B細(xì)胞中將單等位基因（體外表現(xiàn)為中度高反應(yīng)性）和雙等位基因（體外表現(xiàn)為強(qiáng)高反應(yīng)性）A20缺陷與其他典型的自身免疫及淋巴瘤易感事件相結(jié)合。矛盾的是，中度B細(xì)胞高活化狀態(tài)導(dǎo)致了致死性疾病，精準(zhǔn)再現(xiàn)了人類(lèi)自身免疫病的病理特征；而強(qiáng)B細(xì)胞高反應(yīng)性則表現(xiàn)出顯著減輕的，甚至具有保護(hù)性的效應(yīng)。其原因在于兩者對(duì)強(qiáng)效細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答的差異性誘導(dǎo)和/或?qū)ζ湟赘行缘脑龈�。因此�?/span>T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)B細(xì)胞活化的負(fù)反饋調(diào)控，成為了平衡B細(xì)胞免疫中保護(hù)性功能與病理性功能的核心因素。

這項(xiàng)研究揭示了一個(gè)全新的免疫調(diào)控機(jī)制，即高反應(yīng)性B細(xì)胞可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)自身的清除，這在免疫學(xué)上被形容為一個(gè)“變阻器”式的細(xì)胞檢查點(diǎn)，能精準(zhǔn)地將免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)在安全范圍內(nèi)。該研究不僅深化了對(duì)自身免疫病和淋巴瘤發(fā)病機(jī)制的理解，更定義了自身免疫病發(fā)生的一個(gè)“允許窗口”：即中度高反應(yīng)性的B細(xì)胞因逃脫了T細(xì)胞的清除而導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)性的治療策略，特別是通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞來(lái)預(yù)防或治療B細(xì)胞相關(guān)疾病，提供了全新的視角和靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.023.

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