線粒體ATP合成的急性抑制：凋亡的剎車與NLRP3的油門

炎癥小體是細胞質內的危險感知復合體，由寡聚化的感應蛋白和蛋白酶caspase-1組成，兩者通常通過銜接蛋白ASC的多聚體連接。在炎癥小體形成后，caspase-1不僅切割前體IL-1β和前體IL-18以生成具有生物活性的細胞因子，還會切割成孔蛋白gasdermin-D（GSDMD），使其插入細胞膜，最終引發(fā)炎癥性IL-1釋放和細胞焦亡。在多種啟動炎癥小體組裝的感應蛋白中，NLRP3尤為突出，不僅因其激活因子涵蓋了廣泛的內源性和外源性物質，更因其在多種疾病的免疫病理過程中發(fā)揮著關鍵作用。盡管部分微生物病原體可激活NLRP3，但該分子易引發(fā)病理性炎癥卻仍被生物進化保留的具體原因尚不明確。NLRP3通過感應激活因子引發(fā)的細胞應激信號而被間接激活。盡管其具體的激活機制尚未被闡明，但已有多項研究提示了線粒體就參與其中。此前認為鉀離子外流是NLRP3活化的共同觸發(fā)機制，但作者團隊及其他研究者卻發(fā)現(xiàn)NLRP3在無鉀離子外流條件下仍可被激活。激活因子引發(fā)的其他效應，如NLRP3向內涵體或高爾基體腔室的重新定位，也被證實參與NLRP3觸發(fā)過程。因此NLRP3似乎通過多重信號感知激活狀態(tài)，但這些信號傳遞的具體危險信息以及NLRP3活化的最低條件仍不明確。在活化之前，NLRP3還經(jīng)歷名為"啟動"的轉錄及翻譯后水平調控。

除能量代謝功能外，線粒體在細胞內在凋亡通路中也發(fā)揮核心作用。該通路中，線粒體將細胞色素c（電子傳遞鏈核心組分）從嵴內儲存位點釋放至胞質，繼而觸發(fā)凋亡小體形成。與炎癥小體類似，凋亡小體也由感應蛋白和蛋白酶構成：APAF-1感知胞質細胞色素c后，caspase-9通過切割caspase-3啟動細胞凋亡。與細胞焦亡截然不同的是，細胞凋亡過程中膜完整性通常得以維持，因此免疫原性較低。線粒體因此處于細胞死亡決策的關鍵節(jié)點，其決策結果對周圍組織在"強效保護性免疫"與"避免組織損傷以維持穩(wěn)態(tài)"之間的平衡具有根本性影響。

為此，作者的研究旨在闡明線粒體在NLRP3活化與細胞凋亡決策中的作用機制。其結果不僅揭示了這些細胞死亡通路間的相互作用，還為NLRP3的激活信號及其潛在生理功能提供了新見解：所有結構不同的NLRP3激活劑（尼日利亞霉素、ATP、咪喹莫特、病毒等）都有一個共同特征，即抑制線粒體氧化磷酸化，這就會導致兩種不同的結果，

結果一：阻斷凋亡。OXPHOS抑制改變了線粒體結構，鎖住了細胞色素c，從而直接阻止了凋亡的發(fā)生。

結果二：啟動炎癥。單獨的OXPHOS抑制不足以激活NLRP3，但它提供了一個必需的“線粒體信號”。只有當“線粒體信號”與“第二信號”（如特定化合物誘導的NLRP3聚集）同時存在時，NLRP3炎癥小體才能被完全激活。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.10.012.

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