多增強(qiáng)子樞紐對Ets1劑量的定量調(diào)控可促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，并抵御過敏性炎癥

免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)基于一個(gè)共同機(jī)制的調(diào)控：負(fù)責(zé)識別病原體的細(xì)胞會(huì)釋放一組細(xì)胞因子以刺激淋巴細(xì)胞，并產(chǎn)生另一組細(xì)胞因子，而后者進(jìn)而觸發(fā)效應(yīng)應(yīng)答。這種多層次應(yīng)答在很大程度上由轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控——該網(wǎng)絡(luò)將外界信號傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，并主要通過作用于稱為增強(qiáng)子的非編碼調(diào)控元件，協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄應(yīng)答。轉(zhuǎn)錄因子可通過在增強(qiáng)子序列上建立染色質(zhì)可及性、組蛋白乙�；�或DNA去甲基化來發(fā)揮作用。與增強(qiáng)子功能需要與靶基因啟動(dòng)子形成物理鄰近的觀點(diǎn)一致，已有研究報(bào)道轉(zhuǎn)錄因子在基因組組織及增強(qiáng)子-啟動(dòng)子相互作用中具有調(diào)控作用。

基因組學(xué)和成像技術(shù)的最新進(jìn)展證實(shí)，增強(qiáng)子會(huì)形成空間簇結(jié)構(gòu)，這類結(jié)構(gòu)有多種同義命名，包括多增強(qiáng)子樞紐、三維簇、順式調(diào)控域、相互作用三聯(lián)體、連接基因群落或結(jié)構(gòu)條帶。在細(xì)胞命運(yùn)決定基因上形成的多增強(qiáng)子連接，在多能干細(xì)胞、免疫細(xì)胞及神經(jīng)元中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。Notch21、AP-1家族蛋白等信號依賴型轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，可改變多增強(qiáng)子樞紐內(nèi)部的連接狀態(tài)。盡管已有上述的研究實(shí)例，但多增強(qiáng)子樞紐、轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)與免疫應(yīng)答之間的功能及機(jī)制關(guān)聯(lián)仍未完全明確。

本研究中，作者通過數(shù)學(xué)方法定義了小鼠胸腺細(xì)胞中多增強(qiáng)子相互作用的高階結(jié)構(gòu)。T細(xì)胞中連接度最高的區(qū)域之一位于包含E26轉(zhuǎn)化特異性（ETS）家族轉(zhuǎn)錄因子1（Ets1）和Friend白血病整合位點(diǎn)1（Fli1）基因的基因座。盡管人類ETS1-FLI1基因座上分布著大量與免疫介導(dǎo)疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP），但該基因座內(nèi)的一個(gè)非編碼區(qū)域是與2型免疫相關(guān)疾�。ò�括過敏、哮喘和特應(yīng)性皮炎）相關(guān)SNP的熱點(diǎn)區(qū)域。在小鼠中敲除Ets1基因座上與2型免疫相關(guān)疾病關(guān)聯(lián)的調(diào)控元件后，T細(xì)胞發(fā)育未受影響，但CD4⁺輔助性T細(xì)胞1（Th1）的分化受到損害，進(jìn)而使小鼠對結(jié)腸炎具有保護(hù)作用，同時(shí)出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)。機(jī)制上，Ets1基因座處的多增強(qiáng)子相互作用，可響應(yīng)細(xì)胞因子環(huán)境的變化，調(diào)控Ets1表達(dá)的急劇升高；而Ets1的高表達(dá)是招募CTCF（染色質(zhì)結(jié)構(gòu)維持蛋白）以明確Th1細(xì)胞中增強(qiáng)子-啟動(dòng)子遠(yuǎn)程相互作用所必需的。鑒于Th1細(xì)胞分化是抑制2型免疫應(yīng)答的關(guān)鍵機(jī)制，我們的研究揭示了Ets1基因座非編碼元件的序列變異使個(gè)體易發(fā)生過敏反應(yīng)的分子機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步確立了一個(gè)研究范式，有助于理解多增強(qiáng)子樞紐和轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)在響應(yīng)細(xì)胞環(huán)境變化、定量調(diào)控基因表達(dá)中的重要性。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.05.004