內(nèi)陷突觸膜處的順式B7:CD28相互作用可提供CD28共刺激信號，并促進(jìn)CD8⁺T細(xì)胞功能及抗腫瘤免疫

CD28是一種共刺激受體，出生時即在所有小鼠和人類T細(xì)胞表面表達(dá)，可從數(shù)量和質(zhì)量兩方面調(diào)控T細(xì)胞受體（TCR）應(yīng)答。人類T細(xì)胞中與衰老相關(guān)的CD28表達(dá)缺失，與對病原體的免疫應(yīng)答受損相關(guān)聯(lián)。CD28信號異常是癌癥、自身免疫病及病毒感染中T細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志性特征。盡管早期研究認(rèn)為CD28對CD4⁺T細(xì)胞更為重要，但其在CD8⁺T細(xì)胞中的作用正日益受到重視，包括啟動初始CD8⁺T細(xì)胞活化、調(diào)控效應(yīng)型和記憶型CD8⁺T細(xì)胞功能。

CD28有兩個配體——B7-1（CD80）和B7-2（CD86），已知二者主要表達(dá)于專職抗原呈遞細(xì)胞（APCs）表面。在次級淋巴器官中，B7與CD28的反式相互作用（trans-interactions）會在TCR結(jié)合（第一信號）的基礎(chǔ)上觸發(fā)關(guān)鍵的第二信號，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞增殖、存活、遷移及細(xì)胞因子產(chǎn)生。然而，由于非免疫細(xì)胞普遍不表達(dá)B7分子，外周組織中的B7配體往往相對匱乏。這引發(fā)了一個問題：外周組織中是否存在CD28共刺激，若存在其機(jī)制又是什么？B7配體也可由T細(xì)胞自身表達(dá)，其表達(dá)途徑包括：T細(xì)胞內(nèi)在CD80和CD86 mRNA的翻譯，或通過膜表面蛋白吞噬轉(zhuǎn)移（trogocytosis）——即T細(xì)胞通過與APCs的物理接觸，從后者獲取膜蛋白的過程。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型中，T細(xì)胞是病變組織中主要的B7表達(dá)細(xì)胞。但T細(xì)胞表達(dá)B7的生理意義目前尚不清楚。

為此，作者提出假設(shè)：CD28可在同一T細(xì)胞表面/膜上與B7發(fā)生順式相互作用（cis-interactions），進(jìn)而提供共刺激信號。研究證實了順式B7:CD28相互作用的存在，并明確了其拓?fù)鋵W(xué)要求、亞細(xì)胞定位及生理效應(yīng)。研究結(jié)果表明，在PI3K和SNX9驅(qū)動的膜重塑作用下，CD8⁺T細(xì)胞會表達(dá)B7配體，且這些配體在免疫突觸的膜內(nèi)陷結(jié)構(gòu)處與CD28發(fā)生順式相互作用。順式B7:CD28相互作用通過PKCθ觸發(fā)CD28信號傳導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)CD8⁺T細(xì)胞存活、遷移及細(xì)胞因子產(chǎn)生。在小鼠腫瘤模型中，T細(xì)胞內(nèi)在的順式B7:CD28相互作用缺失會導(dǎo)致腫瘤內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量減少，并加速腫瘤生長。因此，CD8⁺T細(xì)胞表面的B7配體可在外周組織中引發(fā)細(xì)胞自主性CD28順式共刺激，提示順式信號傳導(dǎo)可能是增強(qiáng)T細(xì)胞功能的通用機(jī)制

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.04.005.