腸道上皮中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可啟動(dòng)嘌呤代謝物合成，并促進(jìn)腸道內(nèi)Th17細(xì)胞分化

腸道上皮細(xì)胞（IECs）構(gòu)成了分隔宿主與外界環(huán)境的屏障。IECs作為腸道微生物與白細(xì)胞之間的界面，發(fā)揮著第一道防線的作用。上皮細(xì)胞由于具有高度分泌活性，因此易發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激。已有的研究者表明：未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）可使高度分泌活性的上皮細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)。IECs中UPR功能缺陷會(huì)誘發(fā)炎癥性ER應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥性腸病（IBD）。盡管作者曾報(bào)道過UPR的穩(wěn)態(tài)功能：刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgA，并保護(hù)上皮細(xì)胞屏障。然而，IEC相關(guān)UPR對(duì)T細(xì)胞的影響及功能仍不明確。

產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞是腸道內(nèi)CD4⁺T細(xì)胞的重要亞群。Th17細(xì)胞可通過增強(qiáng)上皮屏障功能，保護(hù)宿主免受致病性細(xì)菌和真菌感染。然而，Th17細(xì)胞也可能具有致病性，并參與多種慢性炎癥疾病的發(fā)生，包括多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病及IBD。截至目前，研究者們已投入了大量精力鑒定促進(jìn)Th17細(xì)胞發(fā)育的上游信號(hào)。主流觀點(diǎn)認(rèn)為，腸道Th17細(xì)胞的產(chǎn)生需要特定細(xì)菌的存在（如嚙齒類檸檬酸桿菌、腸出血性大腸桿菌O157:H7及分節(jié)絲狀菌（SFB）），且這些細(xì)菌需黏附于上皮細(xì)胞。與此相一致的是，無菌（GF）小鼠的腸道內(nèi)幾乎不存在Th17細(xì)胞。然而，上皮細(xì)胞如何響應(yīng)細(xì)菌定植并促進(jìn)Th17細(xì)胞生成的機(jī)制仍不清楚。

作者通過多種小鼠模型證實(shí)，IECs中的ER應(yīng)激及相關(guān)UPR可能是微生物誘導(dǎo)Th17細(xì)胞發(fā)育的潛在機(jī)制。這些由IEC-ER應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th17細(xì)胞依賴維A酸相關(guān)孤兒受體c（RORc），但不具備致病特征。機(jī)制研究表明，IEC-ER應(yīng)激可促進(jìn)Duoxa2/Duox2基因表達(dá)，進(jìn)而增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生。增強(qiáng)的ROS信號(hào)會(huì)激活嘌呤代謝通路，導(dǎo)致IECs釋放更多黃嘌呤。此外，黃嘌呤的積累會(huì)促進(jìn)Th17細(xì)胞分化。作者還發(fā)現(xiàn)，IBD患者體內(nèi)UPR相關(guān)基因與IL-17A表達(dá)之間存在密切關(guān)聯(lián)。因此，本研究揭示了IEC相關(guān)ER應(yīng)激及UPR通路的一項(xiàng)此前未被充分認(rèn)識(shí)的功能：作為核心信號(hào)樞紐，介導(dǎo)細(xì)菌定植誘導(dǎo)的下游ROS通路激活，進(jìn)而增強(qiáng)腸黏膜中Th17細(xì)胞的分化。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.018.