氧化磷酸化選擇性地調(diào)控組織巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)

巨噬細(xì)胞起源于胚胎祖細(xì)胞或遷入的單核細(xì)胞，并定植于人體大多數(shù)器官中。組織中的巨噬細(xì)胞（TMFs）不僅參與固有免疫，還在復(fù)雜的組織環(huán)境中執(zhí)行特定功能，以維持局部及全身穩(wěn)態(tài)。例如，肺泡巨噬細(xì)胞（AMs）會清除過量的表面活性物質(zhì)，從而優(yōu)化肺部的氣體交換；脾紅髓巨噬細(xì)胞（RPMs）和肝臟庫普弗細(xì)胞（KCs）能從紅細(xì)胞中回收鐵，并促進(jìn)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)；而瘦型白色脂肪組織巨噬細(xì)胞（WAT-MFs）則有助于脂肪生成和產(chǎn)熱。

免疫代謝這一新興領(lǐng)域正逐漸揭示包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞的代謝特征與其功能之間的關(guān)聯(lián)。細(xì)胞會適應(yīng)性地利用源自糖類、氨基酸或脂質(zhì)的代謝物，分別用于合成代謝（合成細(xì)胞成分）或分解代謝（產(chǎn)生能量）。真核細(xì)胞的主要生物能量代謝過程包括：細(xì)胞質(zhì)中糖酵解后乳酸的生成，以及線粒體中的氧化磷酸化（OXPHOS）。線粒體呼吸可通過降解葡萄糖以外的多種營養(yǎng)物質(zhì)供能，這些營養(yǎng)物質(zhì)會進(jìn)入三羧酸（TCA）循環(huán)，例如谷氨酰胺分解或脂肪酸氧化（FAO）。在體外實驗中，骨髓來源的巨噬細(xì)胞（BMDMs）暴露于特定刺激后會發(fā)生代謝重編程，而這正是其發(fā)揮功能的基礎(chǔ)。糖酵解增強(qiáng)及TCA循環(huán)中斷與促炎性M1樣巨噬細(xì)胞極化相關(guān)，而抗炎性M2樣巨噬細(xì)胞的特征則是依賴谷氨酰胺和脂肪酸供能的線粒體呼吸。然而，組織巨噬細(xì)胞（TMFs）是具有代謝可塑性的細(xì)胞，它們能特異性地調(diào)整自身的細(xì)胞代謝，以促進(jìn)免疫激活或免疫消退功能。例如，大腹膜巨噬細(xì)胞（LPMs）利用谷氨酸驅(qū)動的線粒體代謝來有效殺滅微生物；肺泡巨噬細(xì)胞（AMs）依賴糖酵解來正常誘導(dǎo)2型炎癥反應(yīng)，但在細(xì)菌誘導(dǎo)的炎癥中并非如此；心臟巨噬細(xì)胞的炎癥消退功能則需要脂肪酸氧化及線粒體呼吸。盡管如此，在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)下，維持組織巨噬細(xì)胞（TMFs）群體及其功能所需的特定代謝需求仍在很大程度上不明確。

此外，非感染性病理狀態(tài)會改變組織微環(huán)境，并影響組織巨噬細(xì)胞（TMFs）的代謝與功能。如在營養(yǎng)過剩時，白色脂肪組織（WAT）會發(fā)生肥大，導(dǎo)致肥胖個體出現(xiàn)脂質(zhì)負(fù)荷過量及脂肪細(xì)胞死亡的情況。這會使一部分肥胖的白色脂肪組織巨噬細(xì)胞（WAT-MFs）進(jìn)入炎性狀態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)代謝綜合征、胰島素抵抗及肝臟脂質(zhì)蓄積的發(fā)生。值得注意的是，肥胖的白色脂肪組織巨噬細(xì)胞（WAT-MFs）這種病理性的功能變化會伴隨著顯著的代謝重塑及生物能量激活。因此，了解組織巨噬細(xì)胞（TMFs）潛在的獨特代謝特征及其對功能的影響，有望揭示促病性組織巨噬細(xì)胞（TMFs）的特定脆弱性。

本研究中，作者發(fā)現(xiàn)在人體和小鼠中，處于穩(wěn)態(tài)的不同器官的組織巨噬細(xì)胞（TMFs）在轉(zhuǎn)錄水平上差異最大的生物通路是氧化磷酸化（OXPHOS），揭示小鼠8個器官中的組織巨噬細(xì)胞（TMFs）對線粒體呼吸的基因干擾存在一種獨特的、依賴穩(wěn)態(tài)功能的敏感性。這種脆弱性由特定組織巨噬細(xì)胞（TMFs）群體較高的細(xì)胞外膽固醇及脂質(zhì)處理活性所決定，且可通過體外培養(yǎng)或體內(nèi)辛伐他汀治療得到改善。在肥胖狀態(tài)下，暴露于促炎性脂質(zhì)的白色脂肪組織巨噬細(xì)胞（WAT-MFs）也會對氧化磷酸化（OXPHOS）損傷變得敏感，而這能改善營養(yǎng)過剩相關(guān)的病理狀態(tài)。本研究證實了穩(wěn)態(tài)下組織巨噬細(xì)胞（TMFs）群體能量代謝的多樣性，并揭示了特定組織巨噬細(xì)胞（TMFs）存在一種依賴功能的代謝脆弱性，這種脆弱性可用于治療目的。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.011.

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